[BioS] [기고]'PDX(환자유래 암조직 이식) 동물모델'의 잠재력

[천병년 대표의 실험동물 이야기②]암 이질성 반영한 동물실험 가능..항암제 신약개발 혁신 이끌어

▲천병년 우정비에스씨 대표

지금까지 수많은 연구 성과에도 불구하고 암의 다양성과 이질성은 아직도 이해하기 어려운 분야로 이러한 암의 특성은 최적의 항암제 발굴과 치료에 걸림돌이 되고 있다. 새로운 항암제 개발을 위한 노력이 계속되고 있지만 지금 추세대로라면 2030년에는 더 많은 사람이 암에 의한 죽음의 공포와 싸우게 된다.

현재 암을 치료하는 약들은 대개 ‘독성이 높은 약‘으로 화학적 합성에 의해서 만들어진 물질이다. 특히 세포독성 항암제의 경우 정상세포에까지 독성을 유발하여 치료과정에서 여러가지 고통 및 부작용을 일으킬 수 있다. 이때 나타나는 극심한 부작용은 환자의 면역력 저하 및 고통스런 자각증상으로 인해 삶의 질에 부정적인 영향을 끼쳐 환자로 하여금 치료를 망설이게 한다.

또한 대부분의 항암제는 유전자 분석을 기반으로 환자 개개인에 맞추어 개발되지 않았기 때문에 최적의 치료제 선택과 질병 진행 내성 예측이 매우 어렵다. 기존의 유전체에 기반한 맞춤치료는 환자가 가진 다양한 유전자 변이로 인해 이미 한계점에 도달한 상황이다. 최근에는 환자 자신의 면역시스템을 이용하여 암과 싸운다는 개념의 면역치료(immunotherapy)가 각광받고 있지만 낮은 반응률 등 뚜렷한 한계가 있다.

따라서 정밀의학(precision medicine) 시대를 맞아 암 정복을 위한 더욱 정교한 모델의 필요성이 대두됐다. 그런 차원에서 환자 개개인의 암 유전자 변이에 특화되고 약제의 내성에 대처할 수 있는 체계적이고 정확한 동물모델의 개발이 의료진의 화두가 됐다.

아무리 어렵더라도 암 정복을 향한 인간의 도전의지는 상상을 초월한다. 그 중에 가장 뜨거운 분야는 환자유래 암조직 이종이식기술(patient-derived xenograft, PDX)이다. 환자의 암 조직을 떼어 면역이 결핍된 쥐에 이식하여 그 환자의 종양을 키운 후 여러 항암제를 투여한 후 효능을 확인해보는 기술이다.

인간뿐만 아니라 쥐에서도 면역을 담당하는 주된 세포들이 있는데, 바로 T-cell, B-cell, NK cell이 그들이다. 인간의 암세포를 정상의 쥐에 이식을 하면 쥐의 면역세포가 작동하여 그들을 거부하고 없애버린다. 따라서 쥐에 있는 면역세포를 없애면 인간의 암세포가 쥐에서 잘 자란다는 가정하에, 면역세포를 만드는 유전자를 인위적으로 파괴하여 면역이 결핍된 쥐를 개발하기에 이르렀다.

가장 최근 개발된 면역결핍마우스(NPG, NSG 등) T-cell, B-cell, NK cell 모두 결손되어 인간의 암 조직을 이식했을 때 거부반응이 일어나지 않아 환자 유래 종양의 이종이식을 가능하게 하고 이식 효율을 증가시켰다. 기존의 부분적 면역결핍마우스(예, nude 및 SCID mouse)는 종양 이식 시 숙주의 면역세포에 의한 거부반응이 발생하거나 이식 된 조직에 마우스의 세포가 침투되어 연구자가 원하는 이상적 종양 모델과 괴리가 생겨 PDX 제작 성공률이 낮은 한계점이 있었다.

PDX를 활용한 분야로는 첫째는 정밀의료 분야이다. PDX를 활용한 암 맞춤 의료는 암 환자 치료율을 높이기 위한 혁신 기술이다. 기존의 단일세포주를 이용한 CDX(cell line-derived-xenograft)는 암세포를 분리하여 인위적으로 계대 배양하는 방법으로 배양된 세포를 이식하여 암 조직 주변의 혈관과 기질이 포함되지 않게 되는데, 이는 암의 이질성이 상실된 것으로 정밀의료 구현 방법으로는 한계가 있음이 드러났다. 반면에 환자의 암 조직을 그대로 쥐의 생체 내에 이식하는 PDX는 암 조직에 포함 된 혈관, 기질 등이 보존되어 환자 암 조직 특유의 이질성을 반영한다. 따라서 PDX에서 구현된 암 미세 환경은 보다 정확한 약물 작용의 평가를 가능하게 하고 나아가 환자의 임상 환경을 예측할 수 있는 정보를 제공할 수 있다.

둘째는 항암제 신약개발에 있어서의 활용이다. 동물 효능 시험데이터는 임상시험의 진행 여부를 결정하는 자료가 된다. 기존 CDX 마우스를 이용한 방법은 많은 양의 세포를 쉽게 인위적으로 계대 배양 가능하여 실험에는 용이하나 배양과 세포주로 진행되는 과정에서 원래 환자 종양의 특성이 사라지고 새로운 특성을 가지게 된다. 따라서 시험 물질의 효능의 정확한 예측이 어렵고 실제 임상에서 실패하는 비율이 90% 가 넘을 정도로 신뢰성에 문제가 발생한다. 이런 문제점에도 불구하고 그동안은 이를 대체할 환자 종양과 유사한 실험동물 모델의 부재로 정밀 의학 실현에 어려움이 있었다. 면역결핍마우스를 이용한 PDX가 이러한 한계를 극복할 대안으로 주목받는다.

면역결핍 마우스를 이용한 PDX 모델은 CDX에 비해 상대적으로 고비용의 제작비용이 들어가는 단점이 있다. 하지만 제약사에서 신약개발에 들어가는 막대한 비용을 감안하면 기존 CDX보다 높은 신뢰성(positive feedback 90%이상, negative feedback 80%이상)을 보여주는 PDX는 임상시험의 결과를 신약개발 초기단계인 전임상시험에서 임상시험의 성공 여부의 예측이 가능하기에, 시간과 엄청난 비용이 드는 임상시험의 진행여부를 결정하는 KEY 모델로 각광받고 있다.

이러한 배경을 바탕으로 현재는 전세계적으로 질환동물모델구축 최고 기관인 미국의 The Jackson Laboratory와 Crown Bioscience 같은 약 12개의 PDX Global 기업이 있으며 국내에서는 우정비에스씨 등 몇 곳의 상용화기업이 출현하고 있다. 2017년 World Cancer Conference 에서 발표한 자료에 의하면 전세계 암 분야 정밀의학 전체 시장은 매년 급성장하는 추세로 이는 PDX 사업의 폭발적 성장예측에 긍정적인 측면으로 분석된다.